उन्होंने 1978 में आंध्र प्रदेश विधानसभा में एक विधायक के रूप में चुनाव के साथ मुख्य राजनीति में कदम रखा.1983 में उन्हें विधायक के रूप में फिर से निर्वाचित किया गया. नायडू दो-बार भाजपा राष्ट्रीय पार्टी अध्यक्ष रह चुके हैं, जुलाई-दिसंबर 2002 के बीच और दूसरी बार जनवरी-दिसंबर 2004 के बीच. उन्होंने अप्रैल 2005 से जनवरी 2006 तक भाजपा उपाध्यक्ष के रूप में भी काम किया था. नायडू चार बार राज्य सभा एमपी थे, सबसे पहले उन्हें 1998 में कर्नाटक से उच्च सदन में चुन गया था.
उपाध्यक्ष पद के लिए नामांकन से पहले, नरेंद्र मोदी सरकार के तहत वेंकैया नायडू आवास और शहरी गरीबी उन्मूलन और सूचना एवं प्रसारण मंत्रालय के केंद्रीय मंत्री थे. नायडू स्वर्ण भारथ ट्रस्ट के संस्थापक हैं, जो एक सामाजिक सेवा संगठन है.
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